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    王志珍課題組揭示分泌途徑激酶調控新機制

    發布時間:2021年08月06日

      盡管首個磷酸化蛋白酪蛋白(casein) 在1883年就被報道,直到2012年第一個分泌途徑蛋白激酶Fam20C才被鑒定,它催化包括酪蛋白在內絕大多數分泌蛋白的磷酸化。近年來的研究表明,Fam20C參與調節生物礦化、細胞粘附和遷移、激素原的加工、脂質穩態、蛋白質轉運及內質網穩態等眾多生命過程。然而,不同于其它類型激酶,分泌途徑激酶的加工和調節機制尚不清楚。

      2021年8月5日,《美國科學院院刊》(PNAS)在線發表了中國科學院生物物理研究所王志珍課題組的研究論文"Proteolytic processing of secretory pathway kinase Fam20C by site-1 protease promotes biomineralization"。該研究鑒定了分泌途徑激酶Fam20C的膜蛋白性質,發現高爾基體蛋白酶site-1 protease (S1P)負責剪切加工Fam20C并促進其活化和分泌,揭示了這一調控機制在成骨細胞分化過程中的重要作用,為分泌途徑激酶家族其它成員的研究鋪平了道路。

      在前期揭示Fam20C調控內質網氧化還原穩態(EMBO J, 2018)和蛋白質穩態(EMBO J, 2020)的基礎上,研究人員發現Fam20C并非過去認為的是一個分泌途徑腔內的可溶蛋白,而是一個Ⅱ型膜蛋白。Fam20C在內質網合成后由COPⅡ小泡轉運到高爾基體,依靠其N端跨膜螺旋錨定在高爾基體膜上。有意思的是,Fam20C會繼續分泌到胞外,分泌形式的Fam20C缺少了N端92個氨基酸殘基。研究人員發現高爾基體膜上的絲氨酸蛋白酶S1P正是負責剪切加工Fam20C的關鍵分子。S1P催化的前導肽剪切促使Fam20C從高爾基體膜上釋放和分泌,這一過程也促進了Fam20C激酶活力的提高。通過生物信息學預測,研究人員提出分泌途徑激酶家族大多數成員可能都具有類似的膜蛋白性質。

      Fam20C的功能缺陷與骨發育不良疾病雷恩綜合癥密切相關,S1P也被報道參與骨發育過程,但其分子機制一直不清楚。研究人員利用成骨細胞分化模型,闡明S1P介導的Fam20C加工成熟對于骨調素(osteopontin)等分泌鈣結合蛋白的磷酸化十分重要,這一事件對于生物礦化過程是不可或缺的。值得一提的是,已知S1P蛋白酶能通過剪切SREBPs調控膽固醇和脂肪酸合成、剪切ATF6調控內質網應激、剪切GNPT調控溶酶體成熟,此項研究進一步拓展了S1P這一重要蛋白酶的生物學功能。

      中科院生物物理所王志珍課題組王磊研究員為論文的通訊作者,王志珍課題組博士生陳欣欣和張建超(已畢業)為論文的共同第一作者。北京大學肖俊宇課題組為本研究做出了重要貢獻。該工作得到生物物理所胡俊杰研究員和張宏研究員的大力幫助,以及生物物理所科學研究平臺的技術支持。該研究受到中國科學院戰略性先導科技專項(B類)、國家自然科學基金、國家重點研發計劃和中國科學院青年創新促進會的資助。

    圖示:蛋白酶S1P剪切加工分泌途徑激酶Fam20C促進生物礦化

      文章鏈接:https://www.pnas.org/content/118/32/e2100133118

     

    (供稿:王志珍研究組)

     

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