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    章新政課題組和清華大學向燁課題組合作揭示委內瑞拉馬腦炎病毒結合受體的分子機制

    發布時間:2021年10月14日

      2021年10月13日,《Nature》雜志在線發表了中國科學院生物物理研究所章新政課題組和清華大學醫學院向燁課題組合作完成的研究論文"Structure of Venezuelan equine encephalitis virus with its receptor LDLRAD3"。該工作解析了委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus,VEEV)病毒樣顆粒及其與人源受體分子LDLRAD3復合物的高分辨冷凍電鏡結構,揭示了甲病毒家族核衣殼蛋白和糖蛋白相互作用的病毒顆粒組裝機制以及VEEV與受體特異性結合的分子機制。

      VEEV是一種可以感染人類和所有馬科動物的RNA包膜病毒,屬于甲病毒家族,可以通過蚊子傳播以及可經氣溶膠高效傳播,引發進行性中樞神經疾病和并發癥,嚴重可導致死亡。此病毒在南美洲有大量感染病例報道,目前尚無疫苗和有效治療藥物。鑒于其能引發中樞神經疾病的危險性,VEEV被定為生物安全3級(BSL3)病毒。

      近期,LDLRAD3(含A類結構域的低密度脂蛋白受體3)被鑒定為VEEV的細胞受體[1],然而VEEV病毒與受體結合的分子機制尚不清楚。章新政課題組和向燁課題組就此開展緊密合作,運用課題組前期開發的分塊重構算法,成功解析了VEEV病毒樣顆粒(VLP)及其與受體復合物的高分辨冷凍電鏡結構,這也是首個同時解析了外層糖蛋白和內層衣殼蛋白的高分辨率結構的甲病毒。病毒-受體復合物結構展示了LDLRAD3蛋白的胞外區結構域D1,通過疏水作用和極性作用插入到VEEV兩個相鄰病毒刺突糖蛋白E1/E2三聚體形成的裂縫之間,在病毒表面形成受體和E1/E2異源二聚體1:1的結合。通過結構分析,鑒定了LDLRAD3-D1與VEEV結合的關鍵氨基酸殘基,并利用定點突變實驗驗證了結構中觀察到的關鍵相互作用位點。同時發現其中LDLRAD3-D1第41位氨基酸的突變可以使受體與病毒的結合能力提升大約10倍, 具有作為VEEV高效抑制劑的潛能,基于此兩個課題組也聯合申請了相關發明專利。此外,該結構首次揭示了甲病毒家族突刺糖蛋白和核衣殼蛋白相互作用詳細分子基礎,并糾正了早期基于低分辨結構的一些錯誤認知。

      其它甲病毒例如基孔肯雅病毒(CHIKV)與受體Mxra8的結合位置也部分位于刺突蛋白間的裂縫之中,但是基孔肯雅病毒在其刺突E蛋白間的裂縫處缺乏與LDLRAD3-D1形成關鍵鹽橋作用的氨基酸,顯示兩種甲病毒雖然結合受體分子部位部分重合,但是關鍵位點氨基酸的不同造成受體結合的選擇性差異。

      該工作得益于課題組早期開發的冷凍電鏡重構技術--分塊重構算法[2],是繼2018年運用分塊重構算法解析第一個準原子分辨率甲病毒(辛德畢斯病毒SINV)結構之后的進一步延伸[3]。中國科學院生物物理研究所章新政研究員/清華大學醫學院向燁研究員為該論文的共同通訊作者,向燁課題組博士研究生馬丙婷、章新政組博士研究生黃翠清和副研究員馬軍為論文的共同第一作者。這項工作得到了中國科技部重點研發項目和清華大學春風基金,國家自然科學基金,中國科學院戰略重點研究計劃,中國科學院前沿科學重點研發計劃的基金支持,此外還得到了北京生物結構前沿研究中心、北京結構生物學高精尖創新中心、中科院青年創新促進會和北京市科技新星計劃的支持。

    圖1. VEEV VLP與受體復合物的高分辨率結構及相互作用

      文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-021-03909-1

      相關文獻:

      1. Hongming Ma, Arthur S Kim, Natasha M Kafai, James T Earnest, Aadit P Shah, James Brett Case, Katherine Basore, Theron C Gilliland, Chengqun Sun, Christopher A Nelson, Larissa B Thackray, William B Klimstra, Daved H Fremont, Michael S Diamond. LDLRAD3 is a receptor for Venezuelan equine encephalitis virus. Nature, 2020, 588(7837):308-314.

      2. Dongjie Zhu, Xiangxi Wang, Qianglin Fang, James L Van Etten, Michael G Rossmann, Zihe Rao, Xinzheng Zhang. Pushing the resolution limit by correcting the Ewald sphere effect in single-particle Cryo-EM reconstructions. Nat Commun, 2018, 9(1):1552.

      3. Lihong Chen, Ming Wang, Dongjie Zhu, Zhenzhao Sun, Jun Ma, Jinglin Wang, Lingfei Kong, Shida Wang, Zaisi Liu, Lili Wei, Yuwen He, Jingfei Wang, Xinzheng Zhang. Implication for alphavirus host-cell entry and assembly indicated by a 3.5? resolution cryo-EM structure. Nat Commun, 2018, 9(1):5326.

     

    (供稿:章新政研究組)

     

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