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    李新建團隊揭示葡萄糖轉運蛋白GLUT1通過棕櫚?;揎椌S持自身質膜定位促進膠質瘤的糖酵解和惡性進展

    發布時間:2021年10月08日

      葡萄糖是人體細胞主要的供能物質,哺乳動物細胞通過糖酵解代謝通路將1分子葡萄糖轉化為2分子丙酮酸并生成2分子ATP供細胞使用,隨后丙酮酸被轉運至線粒體,在線粒體基質中丙酮酸通過三羧酸循環以及偶聯的電子傳遞鏈轉化為二氧化碳和水,并產生大量的ATP分子。此外,在胞漿中丙酮酸也能在乳酸脫氫酶的催化下轉化為乳酸并排出胞外。1924年德國生理學家Otto Warburg首次提出假說認為健康細胞依靠線粒體中的三羧酸循環途徑產生ATP為自身供能,而腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下仍然只使用產能效率相對較低糖酵解為自身供能,此現象被稱為Warburg效應。目前大量的研究結果支持Warburg效應是導致腫瘤細胞快速增殖、轉移以及獲得耐藥性的原因之一。葡萄糖依賴膜轉運蛋白介導的跨膜擴散進入細胞,葡萄糖膜轉運蛋白家族成員數量超過10個,其中GLUT1在人體組織器官中廣泛表達,是主要的葡萄糖跨膜轉運蛋白。惡性腫瘤的有氧糖酵解異?;钴S,消耗大量的葡萄糖,保持葡萄糖的高效跨膜運輸是維持惡性腫瘤細胞快速增殖的必要條件。

      蛋白S-棕櫚?;揎棸l生在半胱氨酸殘基,由棕櫚酸末端羧基與半胱氨酸的巰基連接而成,2002年Roth AF和Lobo S等人報道了在酵母中該反應由?;D移酶催化完成。目前已發現在哺乳動物細胞中表達的?;D移酶有23種,主要的生物學功能是調控胞內蛋白的膜定位、跨膜蛋白的胞內轉運、蛋白之間相互結合以及蛋白穩定性。值得關注的是,棕櫚酸作為長鏈脂肪酸具有親脂特性,能夠嵌入真核細胞的磷脂雙層膜,導致攜帶棕櫚?;揎椀牡鞍追肿痈菀族^定在細胞膜,該特性決定了棕櫚?;揎棇σ蕾囉谕饽ざㄎ话l揮功能的蛋白分子(例如營養物質/代謝產物的膜轉運蛋白、生長因子受體蛋白和G蛋白偶聯受體蛋白)具有調控作用。

      2021年10月7日,中國科學院生物物理研究所李新建研究團隊在《Nature Communications》雜志上在線發表了題為 “DHHC9-mediated GLUT1 S-palmitoylation promotes glioblastoma glycolysis and tumorigenesis” (DOI: 10.1038/s41467-021-26180-4) 的研究論文。該研究揭示了葡萄糖轉運蛋白GLUT1的半胱氨酸207位點攜帶棕櫚?;揎?,將該位點(Cys207)突變為絲氨酸能破壞GLUT1的質膜定位,說明GLUT1的質膜定位依賴于Cys207棕櫚?;揎?。進一步的分子機制研究發現DHHC9是負責GLUT1棕櫚?;揎椀孽;D移酶,敲除DHHC9能夠消除GLUT1棕櫚?;揎?,進而破壞GLUT1的質膜定位。惡性膠質瘤依賴DHHC9介導的GLUT1棕櫚?;揎椌S持高水平的葡萄糖攝入能力、糖酵解能力、克隆形成能力以及裸鼠移植瘤的細胞增殖能力。與正常的星型膠質細胞比較,膠質瘤細胞更依賴于DHHC9介導的GLUT1棕櫚?;揎椌S持高水平的葡萄糖攝入能力,提示DHHC9-GLUT1信號軸是膠質瘤的代謝弱點,設計特異性靶向DHHC9的小分子抑制劑有望實現特異性靶向膠質瘤。此外,通過對膠質瘤手術切除組織標本的免疫組化染色,研究人員還發現了DHHC9的蛋白表達水平與GLUT1的質膜定位呈正相關性,并且DHHC9的高表達和GLUT1的質膜定位都是膠質瘤病人的不良預后指標。

    圖. GLUT1通過DHHC9介導的棕櫚?;揎椌S持自身質膜定位,促進膠質瘤的糖酵解和惡性進展。

      中國科學院生物物理研究所李新建研究員為該論文的唯一通訊作者,中國科學院生物物理研究所博士后張振興、博士生李欣、博士生楊帆和博士后陳超為該論文的共同第一作者,南京醫科大學第一附屬醫院尤永平教授為該論文研究提供了膠質瘤組織標本和病例的預后隨訪數據。該研究得到了國家自然科學基金委、中國科學院和國家重點研發計劃的經費支持。

      文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-26180-4

     

    (供稿:曾益新/李新建研究組)

     

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